营养循环 2022年WHO肾细胞癌分类的临床病理意义

发布日期：2024-11-11 16:22    点击次数：123

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2022年发布的WHO泌尿生殖系统肿瘤新分类在肾细胞癌(RCC)方面对之前的2016版做出了重大修订。最常见的组织类型几乎没有改变，一些主要的新类型涉及乳头状肾细胞癌和嗜酸细胞瘤。主要变化是由分子定义的RCC包括TFE3重排RCC、ALK重排RCC、TFEB重排和TFEB扩增RCC、FH缺陷RCC、SDH缺陷RCC、ELOC(原TCEB1)突变RCC、SMARCB1(INI1)缺陷RCC。本文通过分析相关知识以评估新的病理分类是否为肿瘤科医师提供更具体治疗选择和个性化治疗方案的可能性。

背 景

2022年发布的第5版世界卫生组织(WHO)泌尿生殖系统肿瘤分类（WHO '蓝皮书'）对2016年版本的肾细胞癌（RCC）进行了重大修订。虽然最常见组织学类型透明细胞RCC (ccRCC) 几乎没有受到影响，但第二常见组织学类型乳头状RCC（pRCC），1型和2型亚分类不再推荐。第三常见的组织学类型嗜酸性细胞肾肿瘤，保留了已明确的肾肿瘤实体，即嫌色细胞RCC和嗜酸细胞瘤，以及一些数据有限的临时实体，即低级别嗜酸细胞性肾肿瘤 （LOT）和嗜酸细胞空泡性肿瘤 （EVT）。在其他肿瘤中，嗜酸性实性和囊性肾细胞癌是一种以TSC1/TSC2基因变异为特征的新实体。此外，新蓝皮书还强调了分子定义与RCC相关性，由分子定义的RCC包括TFE3重排RCC、ALK重排RCC、TFEB重排和TFEB扩增RCC、FH缺陷RCC、SDH缺陷RCC、ELOC(原TCEB1)突变RCC、SMARCB1（INI1）缺陷RCC。从病理学角度看，最后一类中的分子数据似乎与鉴别诊断有关。然而，迄今为止，其预测价值仅限于ALK重排RCC，这是一种罕见的肿瘤。本文的目的是分析 WHO 2022 分类中引入的新兴实体和分子定义的RCC类别，并评估当前的病理分类是否为肿瘤学家提供了更具体的治疗选择和个性化治疗的可能性。

影响预后评估的新方向

过去几十年的治疗方法严重依赖细胞学或结构特征以及肿瘤位置，与此形成鲜明对比的是，WHO 2022分类区分了亚组中的不同肿瘤，并加强了生物学和分子特征的作用(图1)。

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图1 2016版与2022版WHO肾癌分类的演变新出现的肿瘤是由于获得了更多的生物学和临床数据而新识别或重新分类的肾细胞癌亚型。相反，“分子定义肾癌”是一个新的章节，包含了主要基于单个和特定分子变异的诊断实体。尽管长期以来区分1型和2型pRCC有助于临床医生观察评估患者的预后，但越来越多的证据表明，2型pRCC形态学异质性较大、分子遗传学特征复杂，可能包含不止1种类型，因此在第5版分类中不再推荐将pRCC细分成1型和2型。根据现有数据，在针对疾病分期和其他经典预后特征进行校正后，其并不影响患者结局。此外，目前pRCC谱还包括惰性肿瘤，如双相型鳞状腺泡状RCC(BSA RCC)、双相型玻璃样砂粒体RCC(BHP RCC)、极性相反的乳头状肾肿瘤和迄今为止仅具有形态学相关性的Warthin瘤样pRCC。第5版的另一个变化将透明细胞乳头状肾细胞癌的名称(WHO第4版分类中引入)更名为“透明细胞乳头状肾肿瘤”（ccpRCC），突出了该肿瘤的惰性行为。由于目前尚无复发或转移的证据报道，所以进行了这次修订，取缔之前“肾细胞癌”的名称，表明其良好的生物学行为，正确识别这种组织类型对医师至关重要。事实上，接受根治性手术的ccpRCC患者应被认为是可治愈的，从而可以避免辅助治疗和影像学随访。在目前的分类中，嗜酸性实性和囊性肾细胞癌(ESC RCC)是一种新的疾病实体，具有实性和囊性外观，免疫组织化学组织蛋白酶k和细胞角蛋白20阳性，分子特征为TSC1/TSC2的双等位基因丢失或突变，只有少数病例与结节性硬化症相关。这些肿瘤大多数是惰性的，很少有转移病例的报道。此外，两种“具有低度恶性潜能的嗜酸性肾肿瘤（NOS）”已被提及：低级别嗜酸细胞肿瘤(LOT)和嗜酸性空泡状肾肿瘤(EVT)。嗜酸细胞瘤最常发生为小的、散发的、孤立的肿瘤，病程惰性，在分子上存在TSC2基因的失活体细胞突变或mTOR的激活突变。在日常临床实践中，嗜酸细胞瘤的准确诊断并不会导致不同的临床治疗。进一步的研究需要充分了解嗜酸细胞瘤的生物学行为差异和TSC/mTOR通路变异的频率，以便在临床管理中加以利用。mTOR通路基因变异的存在鼓励了对mTOR抑制剂治疗嗜酸细胞瘤的研究。迄今为止，正确分类没有影响临床诊断，其可以提高医生对肾肿瘤临床行为的理解。

分子定义的RCC

除了癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)中概述的ccRCC特有的分子变异外，最后一种分类描述了肿瘤亚组的特定分子变异，由分子定义的RCC包括TFE3重排RCC、ALK重排RCC、TFEB重排和TFEB扩增RCC、FH缺陷RCC、SDH缺陷RCC、ELOC(原TCEB1)突变RCC、SMARCB1(INI1)缺陷RCC。这些分子发现可以使用不同的检测技术进行研究，包括免疫组织化学，FISH和基因组测序（图2）。

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图2 分子诊断的主要检测技术包括免疫组织化学(IHC)、荧光原位杂交(FISH)和下一代测序(NGS)。

对于肿瘤科医师而言，选择靶向致癌驱动基因的药物通常会改变许多肿瘤的治疗方案。然而，由于针对特定基因组变异的靶向药物有限，将这一策略应用于分子定义的肾癌可能具有挑战性。本文将讨论各种分子定义的肾癌亚型的主要特征，并分析数据，以支持个体化的治疗方案。

TFE3重排RCC

TFE3重排发生于20-75%的儿童RCC和1-4%的成人RCC患者中。TFE3的作用尚不完全清楚，但人们普遍认为其全部致癌潜能是通过与其他具有活性启动子的基因融合而释放的。Xp11易位是TFE3重排RCC的特征性标志。原位杂交是正确诊断的唯一方法，因为它具有高度异质性，常表现为乳头状结构，内衬透明上皮样细胞和沙砾体（图3A）。

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图3 不同分子定义肾癌检测案例：（A）通过FISH检测发现TFE3重排RCC；（B）免疫组化发现FH缺陷RCC；（C）免疫组化发现SDH缺陷RCC；（D）免疫组化发现SMARCB1(INI1)缺陷RCC。TFE3重排RCC的临床表现具有高度异质性，从惰性到快速侵袭性不等，其预后较pRCC差，与ccRCC相似。通过对来自不同数据集的22名患者的回顾性分析,免疫检查点抑制剂(ICI)治疗TFE3重排RCC显示出较高的客观缓解率(ICI组25.0% vs TKI组0%；p =0 .220)和更长的总生存期(ICI组62.4个月vs TKI组10.3个月；p = 0.267)。在TKI中，卡博替尼可能是个例外，因为对24例患者进行的回顾性分析显示，客观缓解率(ORR)为16.6%，疾病控制率(DCR)为62.4%，中位PFS为8.4个月，中位OS为17个月。这可以通过其直接抑制MET的作用来解释，MET是TFE3重排RCC的少数致癌驱动因素之一。另一方面，TFE3重排RCC独特的基因组特征为经典ICI-TKI联合治疗(如纳武利尤单抗+卡博替尼)或未来的联合治疗(如卡博替尼+贝组替凡Belzutifan [HIF-2a抑制剂])提供了可能。

TFEB重排/扩增RCC

TFEB重排常见于t(6；11)易位，迄今文献中记录了大约80例TFEB重排病例，大多数发生在儿童人群。TFEB基因通过易位与MALAT1基因融合。TFEB重排RCC具有普遍的惰性行为。TFEB重排RCC呈双相形态。在这种结构中，较大的上皮样细胞和较小的细胞聚集在由基底膜基质形成的嗜酸性球周围。乳头状和管囊状结构、透明细胞和嗜酸细胞瘤样特征报道较少。目前，关于TFEB重排RCC的临床信息普遍缺乏，尤其是关于其对现代治疗的反应。然而，临床前研究报告了有趣的数据：已有研究表明，TFEB通过诱导PD-L1表达，介导免疫逃逸和对mTOR抑制的抵抗。因此，这种罕见肿瘤可能代表了使用联合治疗(如免疫检查点抑制剂+ mTOR抑制剂)的理想环境。TFEB扩增是另一种罕见的情况，这种变异可能是由易位引起，但也可能不是由易位引起。文献报道的病例较少，但多见于老年患者，与TFEB重排RCC相比表现出更强的侵袭性。TFEB扩增与VEGFA扩增/基因拷贝数增加和VEGFA mRNA表达增加有关。因此，TFEB扩增RCC患者的临床治疗中，VEGFR靶向药物可能有一定的空间。Gupta等人已经在TFEB扩增的RCC患者中尝试了这一方法，并报告了4例患者接受VEGFR-TKI治疗后的良好缓解和持续时间。

延胡索酸水合酶缺陷RCC（FH缺陷RCC）

“HLRCC,也称为Reed综合征,是一种延胡索酸水合酶(FH)胚系突变来源的常染色体显性遗传病,是WHO世界卫生组织于2016年新命名并且归类的一种罕见肾细胞癌疾病。其特征是多种混合模式，包括由大核仁细胞组成的乳头状结构，核周透明，FH蛋白缺乏导致其免疫组织化学染色阴性，可通过鉴定致病性FH突变来证实。在FH缺陷RCC中，克雷布斯循环受损，氧化磷酸化也受损。这种肿瘤依赖葡萄糖通过有氧糖酵解产生三磷酸腺苷。氧化应激增加和高水平的延胡索酸作为缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(介导HIF降解的酶)的抑制剂，导致HIF积累。这导致血管内皮生长因子(VEGF)的转录增加。同时，也有报道关于表皮生长因子受体(EGFR)信号通路通过PI3K/AKT或MAP 激酶通路促使有氧糖酵解。从临床角度来看，其显示了高转移潜能：在最近的一个病例系列中，对32例患者中的16个月随访中，只有50%仍然存活，31%存活但疾病进展。此外，从接受肾癌标准治疗的FH缺陷RCC患者的回顾性数据中，发现ICI单药治疗比TKI单药治疗提供了更好的疾病控制率，分别为100%和42%，ICI单药治疗组PFS为6个月。另一方面，最近发表了1项前瞻性Ⅱ期试验，在41例患者中评估了厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗，其中大多数是初治患者。该治疗方案旨在干预该肿瘤的两个主要驱动因素（EGFR和VEGF）。据报告，ORR为51%，中位PFS为14.2个月，安全性可控。然而，值得注意的是，散发性FH缺陷型RCC患者和HLRCC患者对全身疗法的应答情况可能存在差异。例如，在上述厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗的Ⅱ期试验中，有报道称其对HLRCC患者的疗效更好。HLRCC队列和散发性FH缺陷型RCC队列的ORR分别为64%和37%。此外，中位PFS分别为21.1个月和8.7个月。因此，建议这一联合治疗方案作为一线治疗，尤其是具有FH缺乏症患者。

琥珀酸脱氢酶缺陷RCC（SDH缺陷RCC）

SDH缺陷RCC几乎总是发生于携带SDH胚系突变的患者：SDHB最常见，而SDHC、SDHA或SDHD较为罕见。SDH亚单位基因的胚系突变通常与副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、Ⅱ型胃肠道间质瘤和垂体腺瘤相关。RCC是这一队列中较少出现的癌症之一。显微镜下观察:肿瘤边界清楚，肿瘤由核圆形、染色质分散、核仁不明显的立方形至卵圆形细胞组成。细胞质嗜酸性或絮状，但不是真正的嗜酸细胞。肿瘤呈实性巢状或小管状排列。最显著的组织学特征是细胞质空泡或内含物的存在，其代表着扩大的线粒体。

低级别SDH缺陷RCC转移风险低(12%)，因此，在相关病例中，手术是可治愈的。相反，高级别SDH缺陷RCC转移风险高(70%)。由于这种疾病的罕见性，没有证据表明特异性抗肿瘤药物在转移性疾病中可能发挥作用。然而，由于SDH缺陷通路与VHL通路重叠，TKI可能是一种治疗选择。

SMARCB1缺陷型肾髓质癌

这种癌症主要发生于具有镰状细胞特征或镰状细胞贫血的青少年和年轻成人（常见于非洲）。该病转移性高，预后极差，中位总生存期约为13个月。其表现出多种不同的结构模式，最具代表性的呈网状或筛状，空间大小不一，类似网状型的睾丸卵黄囊瘤。腺样囊性、肉瘤样和微囊性模式也有描述。

其特征是SMARCB1 (SWI/ SNF相关基质关联肌动蛋白依赖的染色质亚家族B成员1，也称为hSNF5/INI1/BAF47)的缺失，导致MYC癌基因的高表达和复制应激。迄今为止，铂类化疗是转移性患者的标准一线治疗。高剂量强度组合MVAC和PCG也被提出。然而，患者病灶缓解罕见，死亡率为95%。根据一些临床前证据，SMARCB1缺陷可能对化疗和蛋白酶体抑制剂联合治疗敏感。在1项小型回顾性队列研究中，第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米与铂类化疗联合用药可延长患者疾病进展时间。目前正在对蛋白酶体抑制剂伊沙佐米(Ixazomib)与吉西他滨和多柔比星联合治疗RMC患者进行试验(NCT03587662)，这项研究预计将于2024年完成。另一个可行的靶点可能是EZH2，它是多梳抑制复合体2 (PRC2)的催化亚基，已被证明可以拮抗SWI/SNF复合体。此外，在SMARCB1缺陷的恶性横纹肌样瘤细胞系中，EZH2抑制已被证明可诱导细胞死亡。目前，1项Ⅱ期临床试验正在进行中，该试验评估EHZ抑制剂他泽司他（Tazemetostat）对携带SMARCB1阴性(包括RCC)肿瘤患者的疗效(NCT02601950)。

ALK重排RCC

间变性淋巴瘤激酶(ALK)因其在非小细胞肺癌中的致癌作用而闻名。ALK重排RCC是一种罕见的RCC亚型，占肾癌的不到1%。其形态学具有异质性，包括多种生长方式，并常伴有黏液性间质或细胞内成分，因此只有在免疫组织化学或原位杂交技术支持下才能做出可靠的诊断。从内科肿瘤医师的角度来看，ALK抑制剂应该是其主要的治疗策略。然而，ALK重排RCC非常罕见，因此几乎不可能开展专门的随机临床试验，但文献中有一些关于ALK抑制剂疗效的报告。例如，靶向ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC的多激酶抑制剂恩曲替尼已显示出一定疗效，在1份病例报告中其导致患者出现持久的客观缓解。Iannantuono等人最近的1篇系统综述强调了不同ALK抑制剂对既往接受过治疗的ALK重排RCC的有效性。

ELOC（原TCEB1）突变RCC

延伸蛋白C (ELOC)是转录因子B (SIII)复合体的一个亚基，也是VHL复合体的一部分。其突变(通常为缺失)损害了HIF与VHL复合体的结合，从而阻止了HIF的泛素化降解。ELOC突变RCC是一种罕见的肾癌亚型，常被误诊为ccRCC（透明细胞肾细胞癌）。既往报道为伴血管平滑肌瘤样间质的肾癌。由于ELOC基因突变是诊断RCC的基本标准之一，因此在分子定义的RCC中，是唯一需要鉴定分子特征的肿瘤。在Wang等人报道中，通过对32例初诊为CK7阳性和/或间质纤维肌瘤的ccRCC患者进行Sanger测序，发现了4例ELOC突变RCC。与既往报告一致，其未表现出临床侵袭性。该亚型对临床肿瘤科医师并不构成挑战，手术切除通常可治愈的。然而，在ccRCC辅助治疗时代，正确识别该亚型可能是避免根治性切除患者进行不必要治疗的标准。

讨 论

转移性肾细胞癌(mRCC)是一种异质性肿瘤，从临床和分子角度来看，精准医学在治疗中的作用正在显现。精准医学的第一次尝试是使用靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)的血管生成抑制剂，也是十多年来mRCC患者的一线标准治疗。然而，迄今尚未发现VEGFR-TKIs抑制剂疗效的分子水平预测因素。最近，pRCC的基因组特征识别出MET基因变异，并促进了MET抑制剂在这一亚型RCC中的应用。MET激酶抑制剂卡博替尼(Cabozantinib)是pRCC一线治疗的首选药物。ICIs和ICI/VEGFR TKI的一线联合治疗使ccRCC的治疗方案发生了巨大的变化。Checkmate 214试验(试验组：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗)表明，在初治晚期RCC患者中，ICIs（联合阻断PD-1和CTLA-4通路）与VEGFR抑制剂(舒尼替尼)相比具有显著的临床益处。同样的，KEYNOTE-436试验(试验组:帕博利珠单抗联合阿昔替尼)、CLEAR试验(试验组:帕博利珠单抗联合仑伐替尼)和Checkmate 9ER试验(试验组:纳武利尤单抗联合卡博替尼)均证明了ICI/VEGFR-TKI联合治疗效果优于VEGFR-TKI单药治疗(舒尼替尼)。迄今为止，尚无任何免疫治疗的预测性生物标志物得到验证。用于局部RCC(Leibovich评分、加州大学综合分期系统(UISS)和肿瘤分期、大小、分级及坏死(SSIGN)评分)和晚期RCC(国际转移性肾癌数据库联盟(IMDC)评分)的预后评估决策系统是基于临床参数，对于个体化风险预测无效，只是对更为复杂的生物学的一个粗略描述。越来越多的研究表明，使用基因组预测因素识别治疗反应，对于每个RCC患者采取适当的治疗策略至关重要。2022年《世界卫生组织泌尿系统肿瘤分类》(World Health Organization Classification of The Urinary System)问世之际，《临床肿瘤学》(Clinical Oncology)正逐渐放弃基于形态学的范式，转而采用肿瘤不可知疗法。这一融合可能会导致在未来的临床实践中，完全基于多组学数据做出治疗选择，使个体化医疗的梦想最终实现。在目前的临床实践中，新分类中包含的高质量的免疫组织化学和分子检测为不同的肾癌组织类型提供了更准确的预后评估和更合适的治疗方法。例如，通过FISH或RNA测序技术来区分TFE3重排RCC和TFEB重排RCC，TFE3重排RCC在大多数情况下具有侵袭性，而TFEB重排RCC具有惰性。此外，透明细胞乳头状RCC中VHL突变和3p缺失解释了惰性的临床行为，显示了与低级别透明细胞癌鉴别诊断的重要性。同样，检测ELOC突变RCC有助于识别低转移潜能肾癌亚群。此外，SDH缺陷RCC和FH缺陷RCC的鉴定促进了患者及其亲属的遗传咨询，并丰富了这类患者的治疗手段。如最近1项临床试验所述，FH缺乏症患者可接受厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗。这种组合疗法并不排除其他常用的肾癌治疗方案，因此为可能的治疗选择增加了1整条的治疗线。此外，通过FISH或免疫组织化学证明ALK基因重排将为ALK重排RCC患者提供接受ALK抑制剂治疗的可能性。然而，将形态学分类转化为分子分类存在诸多局限性。首先，在所有中心实施新的WHO分类较有难度。完全确定分子定义的RCC实体所需的分析需要相当多的技术和费用，这可能是一个主要障碍，特别是对于较小的研究中心或发展中国家。此外，病理学家和肿瘤科医生都应接受培训，以了解这种分类的预后和临床相关性。病理学家必须学会识别新的肿瘤实体，肿瘤学家必须学会如何治疗分子定义的肾癌患者。肿瘤科医师必须意识到：（1）并非所有特定突变都在肾癌的分子图谱中起主导作用。例如，MET突变在pRCC中被称为肿瘤“驱动因素”，但临床证据表明，同样靶向MET多激酶抑制剂卡博替尼仍然是这些肿瘤的最佳治疗选择，而MET特异性抑制剂(如赛沃替尼)未能显示出优效性。这可能会降低MET在肾癌分子格局中的“驱动”作用。相反，ALK突变要罕见得多，但在这些患者中，ALK抑制剂导致的临床效果远优于标准治疗。ALK分子作用在ALK重排RCC中可能是真正关键因素。（2）迄今在RCC患者中发现的可作为治疗靶点的突变大多尚无可用药物。几个因素使组织未知的药物开发变得复杂，包括破译生物学意义未知的罕见基因组变异体、整合多组学数据、识别耐药机制、适应性设计研究和分子靶向药物的毒性。因此，关于癌症驱动因子的作用，需要获得进一步的临床信息。就目前的技术水平而言，2022年WHO RCC分类是非常好的工具，可以帮助医师确定肾细胞癌亚型、预后评估和治疗方案的选择。然而，只有当每种分子定义的肾癌都有了特定的治疗方法时，它才能充分发挥其潜力。由于许多分子定义的ccRCC亚型患者在采用经典疗法治疗时仅表现出轻微的临床效果，因此特异性抑制剂的开发至关重要。希望在不久的将来，当每个分子定义的实体都将有其特定的治疗方案，这种新的分类将实现其真正的目的。

参考文献：Rizzo M, Caliò A, Brunelli M, Pezzicoli G, Ganini C, Martignoni G, Camillo P. Clinico-pathological implications of the 2022 WHO Renal Cell Carcinoma classification. Cancer Treat Rev. 2023 May;116:102558. doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102558. Epub 2023 Apr 9. PMID: 37060647.

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